Svätý Gregor z Nyssy (335 – 394) nadväzuje na starobylú židovsko-kresťanskú tradíciu výkladu ľúbostného vzťahu Veľpiesne ako rozprávania o vzťahu Boha a jeho milovaného ľudu. Gregorovou osobitosťou je veľmi široké chápanie Božieho ľudu – je ním celé ľudstvo, celá ľudská prirodzenosť. V jeho Výklade Veľpiesne sa plynule prelína obraz záhrady Veľpiesne a jej dvoch zaľúbencov so záhradou, ktorou je celá zem, a v nej Boh, ktorý tak miloval ľudstvo, že sa stal človekom.

Starovekí exegéti však vo Veľpiesni, ktorú vnímali ako prorocký spis, videli aj iné prorocky relevantné témy. Ženích Veľpiesne je Mesiáš, Kristus, ktorý mal podľa prorokov trpieť a umrieť. A tak autori citlivo vnímali možné intertextové prepojenia medzi Veľpiesňou a evanjeliovými textami o utrpení Pána – pomazanie vonnými olejmi, korunovanie, záhrada utrpenia a smrti, hľadanie Pána, vzkriesenie v záhrade... Aj táto interpretačná línia je bohato prítomná v Gregorovom diele. Veď napokon jeho Výklad Veľpiesne je sériou homílií, ktoré predniesol vo Veľkom pôste ako prípravu na slávenie mystérií Veľkej noci, Vzkriesenia, ktorým bolo dovŕšené Vtelenie.